Третий и финальный фильм трилогии Роберта Родригеса «Однажды в Мексике» возвращает нас к судьбе Эль Марьячи, бывшего гитариста, ставшего безжалостным убийцей. Действие разворачивается на фоне политического переворота, который готовит могущественный наркобарон Баррильо. Его цель — свергнуть президента Мексики, и для этого он готов на всё.
В глубине непроходимых амазонских джунглей изолированный от мира талантливый учёный ведёт отчаянную охоту за панацеей, которая остановила бы смертельную болезнь. Его многолетние исследования финансирует крупная фармацевтическая компания, которая внезапно решает проверить, не растрачиваются ли её миллионы. Для этой цели в Бразилию отправляется строгая и прагматичная представительница корпорации.
Бесталанный бухгалтер Уолтер Проктор — человек, к которому неприятности липнут, как мухи. Любое его действие, даже самый безобидный выбор, неминуемо завершается крахом. Корпоративный психолог находит для этого уникального «дара» практическое применение: невзгоды Проктора могут помочь в поисках пропавшей дочери миллионера.
После краха личной жизни нью-йоркский хирург Роджер отправляется в тропические джунгляи Центральной Америки, чтобы спасти дочь вождя местного племени. Его молитва о враче была услышана, но судьба сводит его не с пациентом, а с Хуаном — мексиканским бандитом, убегающим от полиции после ограбления. Вместе с бывшей женой Джиной, случайно оказавшейся среди заложников, они попадают в водоворот...