Действие разворачивается в пустом и тревожном Лондоне весной 2020 года. Город погружён в необычную тишину из-за тотального карантина, и в этой атмосфере вынужденной изоляции сталкиваются два абсолютно разных человека. Линда — властная и сдержанная руководительница регионального офиса международной корпорации, привыкшая контролировать всё вокруг.
Это история о том, что случается, когда у злодея внезапно отнимают главную цель жизни. Мегамозг, невероятно одарённый, но хронически неудачливый гений, после долгих лет борьбы с добром наконец добивается своей мечты — он ликвидирует непобедимого супергероя Метро-Мэна. Освобождённый от главного врага, он скучает и решает создать себе нового оппонента, идеального героя по имени Тайлер.
Знакомые по первому фильму обитатели нью-йоркского зоопарка — лев Алекс, зебра Марти, жираф Мелман и бегемотиха Глория — после опасностей жизни на Мадагаскаре решают вернуться домой. Однако их самолёт терпит крушение, и компания оказывается в африканской саванне, родной земле Алекса. Здесь его ждёт встреча с семьёй, от которой он был отлучён в детстве, и шок от дикой жизни, полной хищников и...