Фильм «Заклятие» переносит в мир реальных паранормальных расследований, где Эд и Лоррейн Уоррены — не вымышленные герои, а известные в реальной жизни специалисты по сверхъестественному. В 1971 году к ним обращается семья Перрон, переехавшая в старый дом в罗德-Айленде и столкнувшаяся с пугающими явлениями: необъяснимые звуки, странные синяки на теле, исчезновение предметов.
Аккуратный и преуспевающий хирург Гай Лютан, чья карьера в нью-йоркской больнице выглядит безупречно, сталкивается с чудовищной правдой, когда его коллега, уважаемый доктор Лоуренс Майрик, погибает при загадочных обстоятельствах. Расследуя смерть, Гай обнаруживает, что Майрик проводил тайные, неэтичные эксперименты на умирающих пациентах, преследуя цель создания искусственной печени.