Спецназовец Джейк Харрис, отставной член элитного подразделения ВМС США, вынужден вернуться к службе после нападения на секретную базу в Польше. Его миссия кажется простой: сопроводить задержанного террориста Амина Мансура в Вашингтон для допроса. Однако по ходу перелёта становится ясно, что утечка информации произошла на самом верху, а сам арестованный может быть лишь пешкой в большой игре.
Фильм «Doom: Аннигиляция» — это прямой сиквел к культовой экранизации игры 2005 года, возвращающий зрителей в мрачную и кровавую вселенную franchise. Действие разворачивается на спутнике Марса Фобосе, где секретная исследовательская база корпорации Union Aerospace Corporation вела опасные опыты с межпространственными порталами.