После событий первого фильма Мегамозг окончательно превратился из гениального злодея в защитника Метро-Сити, завоевав уважение горожан и официальный статус супергероя. Его спокойная новая жизнь рушится, когда в город неожиданно возвращается Синдикат рока — эксцентричная команда его бывших сообщников, возглавляемая харизматичным и безжалостным Мясником.
