Продолжение истории обаятельного мышонка Стюарта Литтла, который теперь не только успешно адаптируется в человеческом мире, но и учится в школе, увлекается авиамоделизмом и даже играет в футбольной команде. Его размер всё ещё остаётся крошечным, а семейный очаг — надёжным убежищем, но судьба готовит новое испытание.
Том Круз в роли Дэвида Айзекса, человека, обладавшего всем: богатством, влиянием, красотой и любовью прелестной Джулианны (Кэмерон Диаз). Его безупречный мир рушится в одночасье из-за столкновения с машиной бывшей подружки, после которого он просыпается в больнице с обезображенным лицом и парализованным телом.